Гастроинтестинална бариера; EWSTпреведи

Гастроинтестинална бариера

Гастроинтестиналната мукоза формира бариера помеѓу телото и лесната средина која не само што содржи хранливи материи, туку е оптоварена со потенцијално непријателски микроорганизми и токсини. Предизвик е да се овозможи ефикасен транспорт на хранливи материи во епителот, додека строго се исклучува премин на штетни молекули и организми во животното. Исклучувачките својства на гастричната и цревната лигавица се нарекуваат „гастроинтестинална бариера“.

Јасно е дека голем број на примарни гастроинтестинални заболувања доведуваат до нарушување на мукозната бариера, овозможувајќи ескалација на системски заболувања. Подеднакво е јасно дека многу процеси на системска болест резултираат во оштетување на гастроинтестиналната бариера, со што се додава дополнителна навреда на веќе компромитираниот систем. Разбирањето на природата на бариерата може да помогне во предвидување на вакви настани и да помогне во профилактички или активни терапии.

За гастроинтестиналната бариера често се дискутира дека има две компоненти:

Внатрешната бариера таа е составена од епителни клетки кои се редат на дигестивниот тракт и тесните крстосници што ги врзуваат заедно.

Надворешна бариера се состојат од секрети и други влијанија кои не се физички дел од епителот, но влијаат на епителните клетки и ја одржуваат нивната функција на бариера.

Внатрешна гастроинтестинална бариера

Алиментарниот канал е нареден со листови со епителни клетки кои ја формираат дефинирачката структура на мукозата. Со малку исклучоци, епителните клетки во желудникот и цревата се поврзани периферно едни со други со тесни крстосници, кои ги запечатуваат парацелуларните простори и со тоа ја воспоставуваат основната гастроинтестинална бариера. Во целиот дигестивен тракт, одржувањето на непроменет епител е од клучно значење за интегритетот на бариерата. Општо, токсините и микроорганизмите кои можат да го нарушат единствениот слој на епителните клетки имаат неограничен пристап до системската циркулација.

Како што може да се предвиди, постои различност помеѓу различните типови на епителни клетки во специфичните функции на бариера. На пример, апикалните плазматски мембрани на париеталните клетки и гастричните глувци имаат мала атипична пропустливост на протоните, што помага да се спречи оштетувањето како резултат на грбот на дифузија на киселина во клетките. Епителните клетки на тенкото црево го немаат овој специјализиран капацитет и затоа се почувствителни на оштетување предизвикано од киселина.

Тесните крстосници што ги опкружуваат гастроинтестиналните епителни клетки се критична компонента на внатрешната бариера. Овие структури се сметаат за пасивни структури слични на заварите, но неодамнешните студии покажуваат дека тие се многу подинамични отколку што се сметаше претходно, а нивната пропустливост може да се регулира со голем број фактори кои влијаат на епителните клетки.

Гастроинтестиналниот епилептик е населен со различни функционално зрели клетки добиени од пролиферација на матични клетки. Повеќето зрели епителни клетки, вклучувајќи мукозни клетки во желудникот и апсорбирачки клетки во тенкото црево, покажуваат брзи брзини на флуктуација и умираат во рок од неколку дена по нивното формирање. За да се одржи интегритетот на епителот, потребна е прецизна рамнотежа помеѓу пролиферацијата на клетките и клеточната смрт.

Матичните клетки кои го поддржуваат континуираното надополнување на гастроинтестиналниот епител се наоѓаат во средината на гастричните шуплини и во криптите на тенкото и дебелото црево. Специфично е проучено осиромашувањето на епителните клетки на тенкото црево. Овие матични клетки се размножуваат континуирано за да обезбедат клетки кои потоа се разликуваат во абсорбентни ентероцити, калциформни клетки кои лачат слуз, ентероендокрини клетки и клетки на Панет. Со исклучок на клетките на Панет, кои остануваат во криптите, другите клетки се разликуваат во своите зрели форми, мигрирајќи од криптите за да ги заменат екструдираните клетки на врвот на ресичките. Оваа миграција трае околу 3 до 6 дена.

Екстернична гастроинтестинална бариера

Слуз и сода бикарбона

Целиот гастроинтестинален епител е покриен со слуз, кој се синтетизира од клетки кои се дел од епителот. Слуз игра важна улога во слабеењето на напорите на смолкнување на епителот и придонесува за функцијата на бариера на неколку начини. Обилните јаглехидрати на молекулите на муцин се врзуваат за бактериите, кои помагаат да се спречи епителната колонизација и, со агрегација, да се забрза клиренсот. Дифузијата на хидрофилни молекули е значително помала во слуз отколку во воден раствор, за кој се смета дека ја одложува дифузијата на разни штетни хемикалии, вклучувајќи гастрична киселина, на епителната површина.

Покрај тоа што се покриени со слој слуз, клетките на желудникот и дуоденалниот епител лачат јони на бикарбонат на нивните апикални лица. Ова служи за одржување на неутрална pH вредност долж епителната плазма мембрана, дури и ако има многу кисели услови во луменот.

Хормони и цитокини

За нормалното размножување на желудечните и цревните епителни клетки, како и пролиферацијата како одговор на таквата лезија како што е улцерацијата, се знае дека е под влијание на голем број ендокрини и паракрини фактори. Познато е дека некои од цревните хормони ја зголемуваат стапката на размножување. Различни форми на оштетување на епителот може да доведат до зголемени или потиснати стапки на пролиферација на клетките. На пример, се покажа дека ресекцијата на дел од тенкото црево на кучето е проследена со хиперплазија на епителните клетки и зголемена должина на вилусот кај орално хранети животни. Парентерално хранети животни не ја покажаа истата компензаторна хиперплазија, што укажува на тоа дека, покрај другите фактори, локалните хранливи материи играат важна улога во динамиката на клетките.

простагландини, одамна е познато дека простагландин Е2 и простациклин имаат „цитопротективни ефекти“ врз гастроинтестиналниот епител. Честа клиничка корелација кај многу цицачи е дека употребата на аспирин и други нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) кои ја инхибираат синтезата на простагландин често се поврзува со гастрични ерозии и чиреви. Кучињата се особено чувствителни на овој несакан ефект. Простагландините се синтетизираат во мукозата од арахидонска киселина, со дејство на циклооксигенази. Нивниот цитопротективен ефект се чини дека доаѓа од сложената способност да го стимулира лачењето на мукозната мембрана и бикарбонатот, да го зголеми протокот на крв во мукозата и, особено во стомакот, да ја ограничи дифузијата на киселина во епителот.

Два пептиди кои привлекоа внимание на нивната потенцијална улога во одржувањето на бариерите се епидермален фактор на раст (EGF) и алфа-трансформирачки фактор на раст (TGF-алфа) . EGF се лачи во плунката и дуоденалните жлезди, додека TGF-алфа се произведува од епителни клетки на желудникот. Двата пептиди се врзуваат за заеднички рецептор и ја стимулираат пролиферацијата на епителните клетки. Во стомакот, тие исто така ја зголемуваат секрецијата на слуз и го инхибираат производството на киселина. Се покажа дека други цитокини, како што се факторот на раст на фибробластите и факторот на раст на хепатоцитите, го зголемуваат заздравувањето на гастроинтестиналните улкуси во експерименталните модели.

Протеини од детелина се семејство на мали пептиди кои изобилно се лачат од калциформни клетки во гастричната и цревната лигавица и го покриваат апикалното лице на епителните клетки. Нивната карактеристична молекуларна структура изгледа ги прави отпорни на протеолитичко уништување. Голем број студии покажаа дека пептидите во детелина играат важна улога во интегритетот на мукозата, ги санираат лезиите и ја ограничуваат пролиферацијата на епителните клетки. Докажано е дека тие го штитат епителот од широк спектар на токсични хемикалии и лекови. Протеините од детелина, исто така, се чини дека се централен играч во фазата на поправка на поправка на оштетувањето на епителот, каде што епителните клетки се изедначуваат и мигрираат од работ на раната за да ги покријат разгоените области. Глувците со насочени бришења во гените на трифолија покажаа претерани реакции на благи хемиски оштетувања и одложено заздравување на мукозата.

Друга молекула што игра клучна улога во интегритетот на мукозата и функцијата на бариера е азотен оксид(НЕ). Парадоксално, НЕ исто така придонесува за лезии на мукозата кај голем број дигестивни заболувања. Оваа молекула се синтетизира од аргинин со дејство на една од трите изоформа на синтеза на азотни оксиди (НОС). Голем дел од истражувањето во оваа област е насочено кон разбирање на ефектите од примената на НО донатори, како што се глицерилтринитрат или НОС инхибитори. Во неколку модели, НО донаторите значително ја намалија сериозноста на мукозните лезии предизвикани од токсични хемикалии (на пример, етанол) или поврзани со исхемија и реперфузија. Слично на тоа, заздравувањето на чир на желудник кај стаорци беше забрзано со примена на НО донатори. Друго интересно набудување е дека истовремената администрација на НО и НСАИЛ донатори резултира со антиинфламаторни својства споредливи со НСАИЛ, но со помало оштетување на мукозата на гастроинтестиналниот тракт.

Антибиотички пептиди и антитела

Важен дел од функцијата на бариера е да се спречи транзитот на бактериите од луменот низ епителот. Панелните клетки се епителни гранулоцити лоцирани во криптите на тенкото црево кај многу цицачи. Тие синтетизираат и лачат неколку антимикробни пептиди, вклучувајќи ги и изоформите на алфа-дефенсините, исто така познати како криптидини („крипто дефензин“). Овие пептиди имаат антимикробна активност против голем број на потенцијални патогени, вклучувајќи неколку бактериски гени, некои квасци и ozардија трофозоити. Нивниот механизам на дејствување е веројатно сличен на неутрофилниот алфа-дефензин, кој ги пропушта мембраните на целните клетки.

Покрај неспецифичните антимикробни молекули, функцијата на бариера е поддржана од гастроинтестиналниот имунолошки систем. Еден аспект на овие одбранбени системи е дека а голем дел од епителот се капе во секреторен имуноглобулин А. Оваа класа на антитела се лачи од субепителните плазма клетки и се препишува на епителот во луменот. Луменската IgA обезбедува антигенска бариера со врзување со бактерии и други антигени. Оваа функција на бариера е специфична за одредени антигени и бара претходна изложеност за развој на реакцијата.

Нарушување на функцијата на бариера

И покрај нејзината робусна и повеќеслојна природа, гастроинтестиналната бариера може да се прекине. Локалните инфекции со бактерии и вируси, изложеноста на токсини или физички навреди и разни системски заболувања доведуваат до нејзино нарушување. Ваквите проблеми можат да бидат лесни и санирани, масивни и фатални.

Микрограмите подолу покажуваат сериозно нарушување на бариерата. Лево е слузницата на тенкото црево на нормалното куче, со големи ресички покриени со недопрен епител, кои се протегаат во луменот. Сликата од десната страна (исто зголемување) ја покажува мукозата на тенкото црево од куче кое умрело од ентеритис на салмонела - забележете го целосно одземениот епител и уништувањето на ресичките.

Лезии на исхемија и реперфузија

Влошувањето на гастроинтестиналната бариера поради исхемија и повреда на реперфузија е честа и сериозна состојба. Исхемија се јавува кога протокот на крв е недоволен за да се обезбеди количина на кислород и хранливи материи потребни за одржување на клеточниот интегритет. Реперфузија се јавува кога протокот на крв е вратен во исхемичното ткиво.

Гастроинтестиналната исхемија е резултат на два фундаментални типа на нарушувања, и двете можат да ги загрозат епителните бариери:

• Не-оклузивна исхемија е резултат на системски состојби како што се циркулаторен шок, сепса или срцева слабост.
• Оклузивната исхемија се однесува на состојби кои директно го нарушуваат протокот на крв во гастроинтестиналниот тракт, како што се задушување, волвулус или тромбоемболизам.

Ризикот од рефурзија на гастроинтестиналниот wallид, особено на мукозата, се смета дека се должи, пред сè, на генерирање на реактивни видови кислород, вклучувајќи радикали на супероксид, хидроген пероксид и хидроксил. Овие оксиданти се генерираат во мукозата и исто така во бројните локални леукоцити активирани за време на исхемија.

Слободните радикали добиени од кислород создадени за време на рефурзија иницираат низа настани што предизвикуваат оштетување на мукозата и нарушување на бариерата. Тие директно ги оштетуваат клеточните мембрани формирајќи липидни пероксиди, што исто така доведува до производство на голем број воспалителни медијатори добиени од фосфолипиди (на пр., Активирачки тромбоцитен фактор и леукотриени). Овие проинфламаторни агенси функционираат како хемотерактори на неутрофилите, кои мигрираат во мукозата, ослободуваат свои реактивни метаболити на кислород и предизвикуваат понатамошно оштетување на внатрешната епителна бариера. Со тоа, помал почетен ефект од исхемија се засилува во многу значително нарушување на функцијата на бариерата. Покрај тоа, воспалителните медијатори генерирани во гастроинтестиналниот тракт можат да влијаат на отстранетите ткива, што доведува до системско заболување.

Наб observedудуваните ефекти на повреда на исхемија-реперфузија се движат од зголемена васкуларна пропустливост и како резултат на едем на субепител, до масовно губење на епителните клетки и ресички. Дури и релативно мала лезија на епителот ја уништува функцијата на бариерата и може да доведе до преместување на бактериите и токсините од луменот до системската циркулација. Голем број на третмани се развиваат и тестираат за да се спречи оваа каскада на штета, вклучително и примена на антиоксиданти како што е супероксид дисмутаза и употреба на лекови како што се антагонисти на факторот на активирање на тромбоцити за блокирање на дејството на воспалителните медијатори.

Неутрофили и мукозни лезии

Различни болести на цревната лигавица, вклучувајќи инфективни процеси, исхемија и штетни хемикалии, промовираат инфилтрација на неутрофили. Оваа заедничка цел произлегува од фактот дека многу видови лезии доведуваат до локално производство на неутрофилни хемотракти, како што се леукотриени, интерлеукини и компоненти на активиран комплемент. Како реакција на хемотрактанти, неутрофилите мигрираат од капиларите, се инфилтрираат во субепителната мукоза и често мигрираат низ гастричниот или цревниот епител. Како што поминува епителот, неутрофилите мора да ги раскинат џункционалните комплекси помеѓу епителните клетки. Оваа "непролевање" од тесните крстосници нужно предизвикува минливо зголемување на пропустливоста. Кога навредите се мали, крстосниците брзо се затвораат,

Ефектите од стресот

Стресот доаѓа во мноштво форми и е составен дел од сите болести и трауми. Одговорот на стресот вклучува модулација на буквално десетици хормони и цитокини, како и значителни ефекти врз невротрансмисијата. Сепак, главниот ефект на стрес врз гастроинтестиналниот тракт е намален проток на крв во мукозата и затоа се компромитира интегритетот на мукозната бариера. Меѓу другото, намалениот проток на крв во мукозата го потиснува производството на слуз и ја ограничува можноста за отстранување на протоните што дифузираат назад. Следствено, значителниот стрес е скоро секогаш поврзан со ерозија на мукозата, особено во стомакот. Повеќето од овие лезии се субклинички, но гастроинтестиналното крварење и сепса не се невообичаени последици.

Дијабетесот и дебелината се добро познати фактори на ризик за ГИ и дисфункција продолжена хипергликемија поврзано со овие нарушувања може да биде примарен механизам за такви нарушувања.

Реставрација и заздравување по повреда

Првата критична задача по нарушувањето на гастроинтестиналниот епител е покривање на разголената област и враќање на внатрешната бариера. Оваа брза реставрација на епителот се постигнува со процес наречен реституција - епителни клетки во непосредна близина на дефектот, кои се израмнуваат и мигрираат над изложената базална мембрана. Во тенкото црево, овој процес е потпомогнат од брза контракција и скратување на погодените ресички, што ја намалува површината на базалната мембрана што треба да се покрие.

Враќањето обезбедува брз механизам за покривање на дефект на бариерата и не вклучува пролиферација на епителните клетки. Резултира во област која, иако заштитена, не е физиолошки функционална. Заздравувањето бара дефектните епителни клетки да се размножуваат, да се разликуваат и да мигрираат во погодената област за да се врати нормалната архитектура и функција на клетките.

Враќањето на средствата се покажа како стимулирано од голем број на паракрини регулатори. Локалните простагландини и трефоидни протеини се јасно вклучени во овој процес, а сузбивањето на нивното производство значително го одложува враќањето. Друга група на молекули вклучени во реституција се полиамини како што се спермин, спермидин и путресцин. Овие молекули се присутни во многу диети и исто така се синтетизираат од гастроинтестиналната мукоза. Интравенска администрација на полиамини е докажана во експериментални модели за да се забрза закрепнувањето и заздравувањето на мукозните лезии.

Користена литература и прегледи

---