Гликозилација Шеќерскиот базен со скратено работно време PZ - Pharmazeutische Zeitung

Од Тео Дингерман и Илзе Зиндорф/Никој не може да живее без шеќер. Ова во никој случај не се должи само на недостаток на главен извор на енергија. Без соодветни молекули на шеќер, клеточните мембрани и протеините не функционираат, имунолошкиот систем залута и мукозните мембрани се сушат. Значи, шеќерот има работа со скратено работно време. Вреди да се разгледаат подетално некои од овие задачи.

скратено

Шеќер - збор што поларизира. Побудува заводливи асоцијации и станува сениште во следниот момент. Но, што всушност се мисли кога зборуваме за шеќер?

  • Повеќето луѓе помислуваат на дисахарид сахароза кога зборуваат за шеќер, најважниот засладувач во прехранбениот сектор. Во оваа молекула, двата моносахариди глукоза и фруктоза се поврзани со необична гликозидна врска, која им одзема на моносахаридите значителен дел од нивната реактивност.
  • Другите мислат на гликоза, молекула на шеќер без која нашиот мозок не може да размислува. Од друга страна, глукозата игра централна улога во патогенезата на една од најголемите тековни епидемии, дијабетес мелитус.
  • Веројатно малцинство го поврзува поимот шеќер со респектабилна група на хемиски многу слични молекули кои можат да бидат биохемиски многу посебни. Претставниците на оваа група, кои секако вклучуваат гликоза, фруктоза и сахароза, можат да формираат соединенија едни со други, но исто така и со други класи на молекули како што се липиди и протеини, и во оваа форма претпоставуваат физиолошки многу релевантни биолошки функции.

"ширина =" 550 "висина =" 121 "/>

Шеќерот ја прави разликата: во мафини, како и во клетки, протеини и липиди.

Значи, шеќерите во никој случај не се „само“ извор на енергија. Тие се градежни блокови на биомембраните и клеточните wallsидови. Тие дејствуваат како компоненти на секундарните состојки на растенијата и им даваат посебно решение однесување, подобра стабилност, а понекогаш дури и нивниот типичен спектар на активност. Тие служат како докинг точки за вируси или бактериски токсини и како точки за препознавање на интеракции помеѓу клетките и клетките. Тие помагаат при правилно преклопување на протеините и обележуваат протеини за нивниот пат во одредени клеточни органели или во вонклеточни оддели. Понатаму, шеќерите штитат голем број протеини од премногу брза хидролитичка деградација на протеазите и со тоа влијаат на нивната фармакокинетика. И, ако олигосахаридните ланци не се спојат правилно, тие можат да предизвикаат имунолошки реакции и други дефекти. Шеќерите на тој начин внимаваат на биолошкиот интегритет.

Гликоза: почетна молекула во метаболизмот

Во извесна смисла, глукозата произлегува од ништо - во многу поедноставени термини. Ако семето на растенијата падне на земја, со текот на времето од нив растат огромни количини на биомаса, без потреба од какво било „дополнително хранење“. Од воздухот (СО2), водата и светлината, како и неколку елементи во трагови (азот, сулфур, фосфат и други), кои се сеприсутни во почвата, глукозата се формира за време на фотосинтезата. Ова го користат автотрофните организми како основен материјал за синтетизирање на сите други биомолекули.

Фотосинтезата произведува 2 x 10 11 тони Д-глукоза годишно, од кои мнозинството остануваат во форма на моно-, олиго- и полисахариди на ниво на јаглехидрати. Само 5 проценти се вклучени во синтезата на други примарни и секундарни метаболити (1).

Слика 1: Преглед на важни структури на шеќер; Симболите се прикажани веднаш до кратенките на името.

Графика: Стефан Спицер

Конверзијата на гликоза во други молекули на шеќер доведува до хексози фруктоза, галактоза и маноза, пентози арабиноза, фукоза, рибоза и ксилоза, амино шеќери глукозамин, N-ацетилглукозамин, галактозамин, N-ацетилгалактозамин и ацитиум (киселина) Илустрација 1). Слично на аминокиселините во случај на протеини и нуклеотиди во случај на нуклеински киселини, овие моносахариди служат како синтетички градежни блокови за огромен број олиго- и полисахариди. Со една важна разлика: Додека индивидуалните мономери се многу подеднакво поврзани во линеарните протеини и нуклеинските киселини, а информациите се содржани само во бројот и редоследот на градежните блокови, кај јаглехидратите, положбата и конфигурацијата на гликозидната врска, како и различните гранки, исто така, доведуваат до една исклучително висока густина на информации. Гликозилацијата има огромен биолошки капацитет за складирање што е далеку поголем од оној на класичните носачи на информации, како што се нуклеинските киселини и протеините.

Сите функции на шеќер тешко можат да бидат претставени во една статија за преглед. Затоа, ние се концентрираме главно на обележувањето на биолошките површини во форма на гликокаликс и на функцијата на шеќерните ланци во гликопротеините.

Гликокаликс

Надворешната површина на еукариотските клетки е „украсена“ со мрежа на полисахариди; ова е познато како гликокаликс. Деталниот состав на овој гликокаликс е толку индивидуален што само идентични близнаци имаат хемиски идентичен гликокаликс. Ова сугерира дека оваа комплексна мрежа за шеќер исполнува многу важни задачи.

Гликокаликс, меѓу другото, ја штити плазматската мембрана од неконтролирана фузија со други мембрани и ја ограничува клетката однадвор. Но, исто така, содржи компоненти преку кои може да се препознае од други телесни клетки, како и од бактерии, вируси и токсини; ова е основа за процесите на адхезија на клетките. Неколку примери на биолошки функции на гликокајкс:

  • Препознавање на клетките на клетките преку мембрански антигени,
  • Рецептор и »фаќање функции« во служба на навлегување на супстанции преку ендоцитоза,
  • Врзување на антитела на антигени во крвните групи на еритроцити,
  • Адхезија и последователна екстравазација на леукоцити врз ендотелните клетки на садовите,
  • Оплодување на јајцата со сперма или
  • Врзување на хемаглутинини на вируси на инфлуенца со сиалински киселини на гликокаликс.

Интрацелуларните мембрани исто така можат да носат гликокаликс кој е насочен кон луменот на органелите. Гликокаликсот на лизозомите е богат со тешко разградливи структури на шеќер, кои спречуваат уништување на лизозомалните мембрани од многу агресивни лизозомски молекули.

Шеќерните структури се закотвени во мембраните со интегрални мембрански липиди (гликолипиди) и мембрански протеини (гликопротеини).

Гликолипиди

Слика 2: Структура на ганглиозидот GM3. Овој гликосфинголипид се состои од церамид, кој е составен од амино алкохол сфингозин со врзана масна киселина. Ако остаток на шеќер е прикачен на хидроксилната група на сфингозин, се формира цереброзид, тука е глукоцереброзид. За GM3, се додаваат галактоза и остаток на N-ацетилнеурамининска киселина (за симболи на шеќер, видете слика 1).

Графика: Стефан Спицер

Гликолипидите се важни компоненти на клеточната мембрана и даваат значителен придонес во гликокаликсот. Липофилниот дел е формиран од сфингозин, на чија амино група е прикачена масна киселина; оваа единица е позната и како керамид (Слика 2). Различни шеќери сега можат да бидат врзани за хидроксилната група како моно- или олигосахариди. Во наједноставна форма со глукоза, се формира глукозилцерамид.

Општо, церамид на кој е врзана само една хексоза се нарекува цереброзид; соодветно, може да се разликуваат галактоцереброзиди и глукоцереброзиди кои имаат врзана галактоза или гликоза. Ганглиозидите, пак, се гликосфинголипиди во кои неколку молекули на шеќер се поврзани со керамидот, барем една кисела сиалинска киселина и еден или обично неколку остатоци од ацетилнеурамининска киселина (Neu5Ac).

И покрај високата разновидност и сложеност на структурите, постојат неколку истакнати примери, од кои најпознати се секако детерминантите на крвните групи А и Б. Овие се тесно поврзани и имаат заеднички претходник: доенчињата го изразуваат само она што е познато како антиген H на нивните црвени крвни клетки, секвенца која се состои од пет молекули на шеќер што е врзана за липид или протеин (слика 3). Антигените на крвната група кај возрасните се развиваат од овој претходник со приложување или остаток на N-ацетилглукозамин (крвна група А) или друга компонента на галактоза (крвна група Б) на единицата галактоза на H антигенот со помош на специфични гликозилтрансфераза. Носителите на крвната група 0 не произведуваат ниту ензим специфичен за крвната група А ниту ензим специфичен за крвната група Б, така што нема дополнителен градежен блок поврзан со H антигенот.

Интересно е што гликозилацијата на крвните клетки е поврзана со различна подложност на патогени микроорганизми и очигледно била многу релевантна за еволутивниот развој на луѓето. На пример, луѓето со крвна група 0 покажуваат статистички поблаги курсеви за болести со инфекција на маларија (2). Во областите во близина на екваторот со суптропска клима, односно живеалиште на комарецот Анофелес, доминира оваа крвна група со 40 до 90 проценти. Меѓутоа, во поладни области, каде што не се јавува маларија, крвната група 0 е претставена многу поретко со максимум 40 проценти.

"ширина =" 191 "висина =" 212 "/>

Слика 3: Шематски приказ на антигените на крвната група АБ0 (за симболи на шеќер, видете слика 1)

Графика: Стефан Спицер

Важноста на гликолипидите може да се забележи и во фактот дека променетите структури честопати се поврзани со карцином или автоимуни болести. На пример, IgA нефропатија и ревматоиден артритис се резултат на патолошка неисправност во таложењето на гликански детерминанти, што доведува до инфламаторен имунолошки одговор.

Истакнати примери на болести во кои гликолипидите се критично вклучени се исто така болести на лизозомално складирање како што се болест на Гоше, Помпе или Фабри. Овде, влијае на лизозомното распаѓање на структурите, бидејќи пациентите не можат да изразат одредени гликозидази.

Гликопротеини

Гликопротеините може да се најдат и во екстремна разновидност, во кои може да се разликуваат три поголеми групи:

  • Н-гликопротеини,
  • О-гликопротеини и
  • ГПИ-закотвени гликопротеини (3).

Додека гликопротеините закотвени преку молекула на гликозилфосфатидилинозитол (GPI) секогаш се поврзани со мембрана и исто така помагаат во обликувањето на гликокаликс, N- и O-гликопротеините се јавуваат и во растворлива и во мембрана врзана форма.

"ширина =" 191 "висина =" 151 "/>

Слика 4: Шематски приказ на N-гликани на протеини (примери). Во зависност од тоа кој и колку молекули на шеќер се прикачени на структурата на јадрото (нагласено со бело), ​​се прави разлика помеѓу високо-манозни, сложени и хибридни гликозилации. Евентуален остаток на фукоза на првиот N-ацетилглукозамин има важна функција (за симболи на шеќер, видете слика 1).

Графика: Стефан Спицер

Кај луѓето, повеќе од 100 гликозилтрансферази, гликозидази и транспортери се вклучени во процесите на гликозилација. Овие ензими се наоѓаат во цитозолот, во ендоплазматскиот ретикулум (ЕР), во апаратот Голџи и во лизозомите. Главните активности на гликозилацијата на протеините се одвиваат во ЕР и апаратот Голги. Во таканаречената обработка на N-гликан, структурите на олигосахарид се структурирани на патот кон површината на клетката или во одредени органели, на пример, лизозомите, но се моделираат на многу сложен начин.

N-гликозилацијата секогаш се одвива во протеин во консензуален редослед кој се состои од аспарагин, каква било аминокиселина и серин или треонин (Asn-X-Ser/Thr). На амидната група на Л-аспарагин (Asn), компонентата на јаглени хидрати обично се поврзува со пептидниот ланец преку N-ацетил-Д-глукозамин (GlcNAc) (4-6).

Заедничко за сите типови на N-гликан е ексклузивната структура на јадрото Man3GlcNAc2 („Триманозил-хитобиозил-јадро“, Слика 4). Со N-ацетилглукозаминил трансферазата (GnT) I до VI, до пет N-ацетилглукозамини (GlcNAc) може специфично да се поврзат. Според бројот на приложени GlcNAc, се прави разлика помеѓу би-, три-, тетра- и пента-антенарен комплекс N-гликани. Терминалните сиалински киселини се многу релевантни за конформацијата и функцијата на протеините поради нивната големина, позиција и негативен полнеж. Покрај тоа, сиалинските киселини се важна секвенца за препознавање на рецепторите.

"ширина =" 293 "висина =" 151 "/>

Слика 5: Шематски приказ на О-гликани на протеини (примери). Ниту една основна структура не може да се види.

Графика: Стефан Спицер

Комплексните N-гликани исто така може да се фукозилираат во основата на N-ацетил-Д-глукозамин. Оваа основна фукосилација на IgG антитела е исклучително релевантна за степенот на клеточна цитотоксичност со посредство на антитела (ADCC), што денес се одредува за секое антитело што се користи во онкологијата.

О-гликозилациите ги модифицираат остатоците од серин или треонин. Тие се посложени и помалку истражени од N-гликозилациите. Досега, не е позната низа фиксирани аминокиселини за јаглехидратите врзани за О-гликозиди. Првиот јаглени хидрати поврзан со аминокиселината е или N-ацетилгалактозамин (GalNAc), N-ацетилглукозамин (GlcNAc), маноза (Човек), фукоза (Fuc) или глукоза (Glc) (Слика 5). Посебен вид на О-гликозилација се наоѓа во клетката и тука дури и во клеточното јадро. Измената на хистоните со остатоци од O-GlcNAc е варијанта на хистонскиот код што помага во регулирање на генската експресија.

Гликозилацијата како граница и заштита од протеаза

Во повеќето случаи, екстрацелуларните протеини се гликолизирани. Хидрофилните гликани, кои се претежно кисели како резултат на негативно наелектризираните сиалински киселини, значително придонесуваат за растворливост во вода на протеините. Веројатно е само преку овие модификации можни неверојатно високи концентрации на протеини во крвната плазма кај луѓето од околу 50-70 мг/мл. Покрај тоа, негативно наелектризираните сиалински киселини на гликоконјугатите и остатоците од сулфат и карбоксилат на гликозаминогликаните им даваат на клетките нивниот негативен полнеж на површината и ги дефинираат критичните бариери за дифузија.

Густиот слој на муцини, кој се таложи на многу епителии, на пример на респираторниот тракт и цревата, функционира како критична бариера и го штити организмот од инвазија на микроорганизми. Ако овие слоеви се скршат, на пример, поради генетски дефекти, ова може да има многу сериозни последици како што се повторливи воспаленија и зголемен ризик од рак.

Функцијата на бариера е поддржана од фактот дека муцините, кои се густо спакувани со О-гликани, се јасно заштитени од расцепување на протеазите. Всушност, обемните сегменти на некои муцини не можат дури да се расцепат од многу експериментално користената протеиназа К. Заштитата што ја нуди силната гликозилација против протеазите се користи и специјално за лековити супстанции, на пример, дериват на еритропоетин, дарбепоетин алфа.

Покрај тоа, модификациите на шеќерот им ја даваат важната функција на подмачкување на муцините. Важноста на овој имот станува јасна кога ќе се појават неуспеси. Пациентите чија функција на плунковната жлезда е нарушена од радиотерапија или од Сјогренов синдром страдаат од значителни функционални проблеми во пределот на главата и вратот и проблеми со јадење поради тешко голтање. Исто така, се размислува за критичната функција за подмачкување на хијалуронан, висок молекуларен полисахарид во сврзното ткиво, во телесни течности како што е синовијалната течност во заедничките празнини и во солзавецот на окото. Тука дефицитите мора да се заменат терапевтски.

Неточна гликозилација: причина за болест